Minęło kilka lat od incydentu w Wilamette i chociaż Frank West był w stanie uratować Amerykę przed apokalipsą zombie, inwazja zombie nie została całkowicie powstrzymana. Doprowadziło to do kontynuacji epidemii zombie w całych Stanach Zjednoczonych.
Dead Rising 2 przenosi akcję z codziennego świata Ameryki Środkowej do pełnego blasku i uroku Fortune City, najnowszego i największego amerykańskiego placu zabaw. Ludzie przybywają do Fortune City z całego świata, aby uciec od rzeczywistości i mieć szansę na duże wygrane.
W grze głównym bohaterem jest były mistrz Motocross, Chuck Greene. Zanim osiągnął wielki sukces z zespołem i sponsorem za sobą, Chuck był zmuszony naprawić własne motocykle, co uczyniło go niezwykle zaradnym i teraz to prawdziwa złota rączka. Samotny ojciec, Chuck, uwielbia swoją córkę Katey, która po utracie matki zrobi dla niego wszystko.
Mając setki zombie na ekranie w tym samym czasie, oryginalna rozgrywka zmusiła graczy do zamiany przedmiotów codziennego użytku znalezionych w centrum handlowym w improwizowaną broń zdolną do odparcia ataków. Dead Rising 2 obiecuje zwiększyć masakrę z jeszcze większą liczbą zombie zamierzających ucztować na ludzkim ciele i niezliczonymi nowymi przedmiotami, za pomocą których Chuck może zabić nieumarłych.