Przerażający horror surwiwalowy powraca w High Definition wraz z bardziej wstrząsającą przygodą niż kiedykolwiek, dziejąc się lata po wydarzeniach z oryginalnego Resident Evil. Powracając jako były członek jednostki S.T.A.R.S, Chris Redfield, wcielasz się w rolę agenta organizacji Bioterrorism Security Assessment Alliance (B.S.A.A.), który ma na celu badanie niebezpiecznej kolonii pustynnej w Afryce, gdzie uwolniony został nowy wirus, który okrutnie zmienia swoich nosicieli; umysł i ciało w coś, co na pewno nie jest ludzkie… lecz całkowicie śmiercionośne.
Redfieldowi towarzyszy w misji Sheva Alomar, reprezentująca Zachodnioafrykański Oddział B.S.A.A. Uzbrojeni w broń palną i do walki wręcz, Redfield i Alomar muszą odkryć źródło tego śmiertelnego wirusa, zanim unicestwi on całą populację i wyrwie się spod kontroli.
Po raz pierwszy w serii, w Resident Evil 5 jest dostępny tryb kooperacyjny online, w którym można wraz z partnerem dążyć do celów, wspierając się w środowiskach i rozwiązywaniu zagadek, na które nie ma sposobu w pojedynkę. Dzięki większej liczbie wrogów z ulepszoną S.I., chcących doprowadzić cię do straszliwego końca, grając w Resident Evil jeszcze bardziej się boimy.
Tak naprawdę nie ma ucieczki od tego zła.
Wersja Gold Edition zawiera wszystkie dodatki do gry.