Ekspert od przetrwania, Leon S. Kennedy, desperacko stara się uciec z pewnego północnoamerykańskiego miasta. Jego ulice pełne są płonących samochodów i budynków, a powietrze wypełniają ryki nieumarłych i wrzaski jeszcze żywych. Tymczasem w Chinach arcywróg zombie, Chris Redfield, odkrywa przerażającego nowego przeciwnika: J’avo, które są w stanie koordynować i dostosowywać ataki. Z kolei w Europie Wschodniej poszukiwany przestępca Jake Muller unika pojmania w trakcie niszczycielskiego ataku bioterrorystycznego.
Zagrożenie jest globalne, a niebezpieczeństwo zawsze czai się nie dalej niż kilka metrów. Uwypuklają to świetne efekty specjalne — zamazane postaci, które od czasu do czasu dostrzegasz przez okno, przerażające cienie na ścianie tunelu — oraz mrożąca krew w żyłach ścieżka dźwiękowa uzupełniająca dźwięki rozpadającego się miasta.
Czwarty rozdział, opowieść o femme fatale Adzie Wong, zostanie odblokowany po ukończeniu trzech wcześniejszych, i być może odpowie na pytania, które pojawiły się w trakcie twojej przerażającej podróży. W grze powraca popularny tryb przetrwania, Mercenaries