Uncharted 2 to przygodowa gra akcji ukazana z perspektywy trzeciej osoby, posiada bardzo filmową oprawę audio-wizualną. Akcja gry rozgrywa się dwa lata po wydarzeniach z pierwszej części gry, Nathan Drake próbuje rozwikłać tajemnicę słynnego podróżnika Marco Polo.
Drake z czasem odkrywa, że Polo, na polecenie cesarza, udał się na poszukiwania tajemniczej krainy Shambhali aby odnaleźć spełniający życzenia buddyjski szafir, trop prowadzi Drake’a aż do Tybetu, w których rozpoczyna się właściwa akcja.